本文来自微信公众号：菠萝因子，作者：80 后菠萝博士，题图来自：AI 生成
（一）
"肿瘤指标正常了！" "影像学显示完全缓解！"对每一位癌症患者来说，最愿意听到的就是这些话。但耐药和复发，始终像患者头上悬着的一把剑，让人无法彻底放心。
为什么本来敏感的癌症会耐药？如何更好治疗耐药肿瘤？是癌症治疗中的两个最核心难题。
最近，在顶级学术期刊《自然》上发表了一篇重磅论文，利用前沿的"液体活检"技术，解析了卵巢癌耐药背后的"进化密码"，给我们更好地控制肿瘤复发提供了思路和证据。
在所有癌症中，卵巢癌的复发率是最高的之一。卵巢癌中最常见的类型叫高级别浆液性卵巢癌，70% 以上的患者都会在治疗后复发。
卵巢癌的最常用的治疗方案是手术 + 化疗，这套组合拳一开始效果往往很好，肿瘤能迅速缩小甚至消失。但这种胜利往往只是暂时的。一段时间后，癌细胞经常会卷土重来，有的时候继续化疗依然会有效，但有的时候，它们会变得更狡猾，对原本有效的化疗产生耐药。
所以，想要研究肿瘤复发，卵巢癌是最好不过的对象。
在这次的研究中，科学家开发出了一种名为CloneSeq-SV的新方法。它把两种强大的前沿技术结合起来：
1：单细胞的基因测序。它能对每一个癌细胞进行"画像"，看看他们各自有什么突变？能分成几种亚群？在不同时期变化如何？
2：液体活检，检测血液中特殊的肿瘤 DNA，英文缩写是 ctDNA。ctDNA 是什么呢？简单来说，就是癌细胞在体内死亡后，会将自己的 DNA 片段释放到血液中。通过检测血液中的这些癌细胞 DNA 碎片，就能得知患者体内什么样的肿瘤在生长。这是一种无创检查，可以多次做，算是高级版的肿瘤标记物。
科学家分析了多位卵巢癌患者的肿瘤细胞结构变异特征，并且在治疗过程中实时监测血液中这些特殊变异的含量变化，从而成功了解到化疗后，哪些癌细胞克隆群体正在崛起，哪些正在消亡。这相当于在患者的血液中安装了一个高精度的肿瘤实时监控系统。
说了这么多，科学家到底发现了什么呢？
有一些非常重要的发现！
首先，它发现耐药可以提前发现。耐药克隆的 cfDNA 信号，早在影像学检查（比如 CT 或 MRI）显示肿瘤复发之前，就已经在血液中稳定上升。在一些患者中，这种预警可以提前好几个月！
比如，有一个代号为 009 的患者，在诊断时就发现原始肿瘤里面有 5 个不同的亚克隆。所幸，化疗效果很不错，5 个克隆数量都在减少，肿瘤标志物 CA-125 快速下降，就连 ctDNA 都在第 125 天实现清零。由于患者携带了 BRCA1 胚系突变，所以化疗结束后还用了 PARP 抑制剂来辅助。
化疗加上靶向药，患者实现了无瘤生存将近 3 年。但到了第 1146 天，CT 不幸发现肿瘤复发了，患者开始了后续治疗。这是现在临床上的标准操作，用影像片子来确认复发。
但这次研究发现，血液里面的 ctDNA 要敏感得多，早在半年前就已经开始显著升高，说明身体里面某些地方肿瘤已经在生长了。假如我们根据这个线索，提前进行干预，那有可能在坏蛋刚刚冒头时，我们就启动打击，而不是等到它们发展壮大后再被动迎战。
我们不仅能更早发现肿瘤复发，还能知道复发的肿瘤为什么耐药。
复发后用单细胞检测，发现原始肿瘤里的 5 个克隆都不见了，出现了一个全新的克隆：6 号！
这个新克隆携带了一个全新的 BRCA1 基因突变，和以前的 5 个克隆都不一样，这个突变极有可能导致它对化疗以及 PARP 靶向药的耐药。
复发后的肿瘤和原始肿瘤并不一样！理解这点对于肿瘤治疗非常重要。为什么肿瘤复发后，现在医生经常推荐重新做基因检测？真不是为了多赚点儿钱，而是为了有的放矢。用错药，损失更大。
问题来了，6 号克隆是从哪里冒出来的呢？现在并不清楚。有可能是在药物压力下新产生的，但也有可能是最开始就有，只是数量非常少，被其它的克隆掩盖掉了，所以没有检测到。
我个人倾向于后者。
近些年有个热门研究领域，叫"癌症的克隆进化（Clonal Evolution）"。
成年人的肿瘤往往都有几年，甚至几十年的进化史，所以，哪怕来源于同一个细胞，在时间长河里，也会逐渐产生各种各样的细胞，就像地球上出现了略有不同的人类族群。
在诊断的时候，一个患者身上，甚至一个肿瘤里面，癌细胞都并非整齐划一的"犯罪团伙"，而是一个混合体。极有可能，有些癌细胞天生就耐药，只是平时没有生长优势，被别的癌细胞压制了，但随着药物的使用，环境变了，敏感癌细胞被清除，它们留下的地盘和资源让耐药细胞快速生长，最终导致了癌症复发。
这个过程，就被称为癌症的克隆进化。
如果这个理论是对的，那我们最希望研究的问题，就是如何分析耐药克隆，尽早发现它们并进行精准打击。
（二）
另一个案例给我们带来了希望，这名患者的代号是 044。
044 号患者得了左侧的卵巢癌，在标准的手术和化疗后，肿瘤完全消失，肿瘤标记物也到了正常值，但一年左右，肿瘤标记物开始上升，肿瘤复发，再次化疗后，肿瘤稍有控制，但两年多后再次进展，肿瘤对化疗不再敏感，生长迅速，情况非常危险。
但幸运的是，她参加了这次研究，得到了更精准的治疗。下图就是她治疗过程的新视角。
分析发现，她的原发肿瘤其实有两个亚克隆，几乎是 1 比 1 的比例混合。其中一个亚克隆有 HER2 基因扩增，另一个没有。和上一位患者类似，她的化疗后效果也不错，肿瘤标志物 CA-125 下降，影像显示肿瘤负荷减少，ctDNA 也在第 156 天显示清零，一切看起来都很好。
但到了第 449 天，肿瘤还是复发了。医生给她用了二线化疗，但这次效果就不好了，CA-125 和 ctDNA 始终超标，意味着耐药癌细胞一直存在。
有意思的是，基因检测发现，耐药后的肿瘤里只剩下了一个癌细胞克隆，就是有 HER2 扩增的那一个。另一个亚克隆没了！
再一次，耐药肿瘤和原发肿瘤不一样。而且，这也说明导致癌症耐药复发的细胞群，在患者治疗之前就已经存在了！耐药性并非药物诱导出来的，而是天生的。
到了第 730 天，第二次化疗正式失败，HER2 扩增的癌细胞开始疯狂生长，怎么办？
发现耐药肿瘤里只有 HER2 扩增克隆，是不幸中的万幸，因为正好有一个革命性新药出现了，就是现在已经上市，大名鼎鼎的德曲妥珠单抗（曾经也叫 DS-8201）。
德曲妥珠单抗是一种新型的 HER2 靶向药，属于抗体偶联药物。它最开始用于 HER2 阳性的乳腺癌，效果很好。后续研究发现，其它肿瘤类型如果有 HER2 基因扩增，也可能起效，于是研究者发起了一项临床试验，招募 HER2 阳性的非乳腺癌患者来测试，于是 044 号患者顺利入选。
结果非常惊艳：用了德曲妥珠单抗后，044 号患者二次复发肿瘤完全消失，肿瘤标记物正常，ctDNA 清零。到文章发表为止，她肿瘤依然没有复发，已经快 3 年了！
克隆进化追踪 +ctDNA 监测 + 优秀靶向药，创造了奇迹。
（三）
随着这些新技术的广泛应用，我相信未来治疗肿瘤复发的思维会发生革命性转变。我们会更早，更精准地控制复发。
目前的治疗是"反应式"的：通常要等到影像学发现肿瘤显著长大，才开始调整方案。但问题是，那时肿瘤已经集结成军，治疗难度大大增加。要知道，一立方厘米肿瘤里，就有大约 10 亿个癌细胞！
未来的治疗会是"预测式"的：还没看到复发的肿瘤，只要有敏感标记物（比如 ctDNA）显示有生长迹象，就开始治疗，而且是基于耐药肿瘤的特性进行精准攻击。比如有 BRCA 突变，就使用 PARP 抑制剂，如果有 HER2 扩增，就用 HER2 靶向药，等等。
前面 044 号患者最终结果不错，得益于有一个很好的药物。她受限于当时的标准指南，并没有提前进行干预。未来，我们还可以做得更早，效果或许会更好。
当然，这只是我的梦想。要到这一步，还有不少研究需要做。
这次的论文算是完成了一个临床的初步概念验证，真正广泛推广，我们还需要大规模的对照临床试验，来证明"预测式"确实比"反应式"更好，尤其是能延长患者生存期。
同时，还有关键科学问题需要回答，比如，最佳干预点是什么时候？ctDNA 信号上升到什么程度，就应该立即换药？
另外，成本也是个问题，单细胞测序和液体活检都是前沿技术，现在都不便宜。想要普及，就得想办法降低成本和价格。
但无论如何，我坚信未来癌症治疗将不再是等肿瘤复发后的被动反击，而是一场基于实时数据的主动干预。无论是治疗还是预防，都是如此。
到那一天出现，癌症就真的成为慢性病了。
致敬科学，致敬生命！
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